Bei den meisten Patienten mit MPS I wird die Funktionsfähigkeit des Herzens durch Glykosaminoglykan-Ablagerungen beeinträchtigt. In den ersten Lebensjahren macht das Herz meist noch keine Probleme. Später können Ablagerungen auf der Herzklappe dazu führen, dass die Klappe nicht mehr richtig schließt (Herzklappeninsuffizienz). Am häufigsten sind bei den Hurler-Patienten die Aorten- und Mitralklappe betroffen, bei Scheie-Patienten hingegen am häufigsten die Aortenklappe.
Die Herzklappenöffnung verengt sich durch die Ablagerungen, das Blut strömt durch eine verkleinerte Öffnung (Stenose). Dadurch entstehen im Herzen veränderte Flussverhältnisse, die der Arzt auch durch charakteristische Herzgeräusche diagnostizieren kann.
Speichermaterial findet sich oftmals auch im Herzmuskel. Dadurch wird der Herzbeutel dicker und träger, das Pumpen wird immer schwerer. Diese Herzmuskelerkrankungen werden in der Medizin allgemein als Kardiomyopathie bezeichnet. Die Beeinträchtigung des Herzens verursacht allgemeine körperliche Schwäche, Blässe, Schweißausbrüche und hohen Blutdruck. Manchmal haben die Patienten aufgrund der unzureichender Sauerstoff-Versorgung auch Schmerzen, die herzinfarkt ähnliche Symptome hervorufen.
Aufgrund der sehr starken Herzbeteiligung kommt es bei MPS I-Hurler-Patienten häufig zu Herzversagen, eine der häufigsten Todesursachen bei dieser schweren Verlaufsform.