Zunächst ergibt sich aufgrund der Kombination der Symptome lediglich der Verdacht, dass es sich um MPS I handeln könnte.
Kinder mit MPS I-Hurler fallen oft im Säuglings- und Kleinkindalter durch ihr Aussehen und ihre schweren klinischen Symptome auf, während es bei der verzögerten Verlaufsform MPS I-Scheie aufgrund des späteren Auftretens der Symptome schon schwieriger ist, einen Verdacht auf MPS I zu hegen.
Der Verdacht kann durch den Nachweis der vermehrten Ausscheidung von GAG im Urin bestärkt werden.
Zusätzliche Hinweise kann eine Familienanamnese liefern. Treten ähnliche Symptome bei Familienmitgliedern auf oder leiden Verwandte an Gelenkproblemen, Atem- und/oder Herzproblemen mit unklarer Ursache, wird der Verdacht auf MPS I konkreter.
Zur Absicherung der Diagnose kann ein Bluttest zum Nachweis einer erniedrigten oder fehlenden Enzymaktivität durchgeführt werden.
Eine Genanalyse ist in vielen Fällen nicht notwendig. Innerhalb von MPS I-Familien kann sie aber sinnvoll sein, um weitere Familienmitglieder zu identifizieren, die den Gendefekt tragen und somit Überträger der Krankheit sind.