Die Ursachen von CED sind noch nicht eindeutig geklärt. Es scheint, als ob sich hinter den Krankheitsbegriffen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa eine Vielzahl von Erkrankungen verbirgt, die sich allerdings in ihrer Symptomausprägung ähneln. Für beide Krankheiten wird vermutet, dass eine genetische Disposition angeboren ist, die dann im späteren Leben durch verschiedene zusammenwirkende Faktoren ausgelöst wird.
Die familiäre Häufung für MC und Cu ist nachgewiesen. Beobachtungen zeigen, dass Personen, in deren Familien CED vorkommen, ein höheres Risiko haben, selbst daran zu erkranken. Die Disposition zu CED scheint daher vererblich zu sein. Mit NOD-2 wurde ein erstes Gen identifiziert, welches mit Morbus Crohn zu tun hat.
Für die Entstehung von CED ist eine Störung des Immunsystems im Verdauungstrakt, deren Ursachen noch nicht abschließend geklärt sind von zentraler Bedeutung. Neue Theorien gehen davon aus, dass ein zu hoher hygienischer Standard in der Kindheit das Auftreten von Morbus Crohn begünstigt. Gerade in früher Kindheit scheinen Infektionen besonders wichtig zu sein, damit das Immunsystem lernt, auf Krankheitskeime angemessen zu reagieren. Findet dieses „Training“ in der Kindheit nicht statt, können zwar später Krankheitserreger bekämpft werden, das Immunsystem neigt aber zu Überreaktionen, die sich gegen den eigenen Darm richtet.
Bei Patienten mit MC wurde in einigen Fällen ein im Vergleich zu gesunden Personen höherer Konsum von raffiniertem Zucker beobachtet. Bei Cu-Patienten wurde häufiger ein vergleichsweise erhöhter Fettkonsum festgestellt.
Konservierungsstoffe und andere Lebensmittelzusatzstoffe stehen ebenfalls als Auslöser in der Diskussion. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen Ernährung und CED konnte aber bisher nicht nachgewiesen worden. Wahrscheinlich sind die Krankheiten eher Ursache für die Ernährungsgewohnheiten, als die Ernährungsgewohnheiten Ursache für die Erkrankung.
Die Rolle der psychischen Faktoren bei der Entstehung der Krankheit ist umstritten. Trotz zahlreicher Studien ist es bisher nicht gelungen, so etwas wie eine “Crohn Persönlichkeit” zu definieren. Sicher ist jedoch, dass Stress und emotionale Belastungen bei bestehender Erkrankung einen Schub auslösen können.
Häufig werden Chronisch entzündliche Darmkrankheiten nach Darminfekten diagnostiziert. Bakterielle Infektionen stehen als Auslöser der Krankheiten in der Diskussion, bisher jedoch ohne Ergebnis. Die Erkrankung an Masern in der Kindheit oder eine Masernimpfung wurde ebenfalls ergebnislos als Auslöser der Krankheiten diskutiert.
In Industrieländern kommen CED sehr viel häufiger vor als in anderen Regionen der Erde. Die Zahl der Neuerkrankungen steigt, die Häufigkeit der Krankheiten nimmt zu. In Nordeuropa kommen die chronisch entzündlichen Darmkrankheiten häufiger vor als im Süden. Daher sind sich Wissenschaftler sicher, dass auch Umwelteinflüsse eine auslösende Rolle spielen.